装甲CAR-T疗法将是治愈癌症的佳选择

我们最有希望的癌症治疗尚未达到预期效果，但到2023年可能会有所改变。
CAR-T免疫疗法或将迎来它的高光时刻。

图/Stable Diffusion

免疫治疗重写了治疗癌症的游戏规则，成为放射治疗、手术和化疗等更为经过检验的治疗方法之外的"第五大支柱"。而其中没有一种免疫治疗像CAR-T细胞治疗一样如此令人兴奋，它于2017年首次获得美国食品药物管理局(FDA)的批准，用于治疗急性淋巴细胞白血病。当时FDA局长Scott Gottlieb称这项批准是"医学创新的新前沿"，而CAR-T似乎也几乎无限可能。

快进将近六年，已经有六种治疗方法获得批准用于治疗血液癌症，包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。毫无疑问，CAR-T一旦起作用，它的效果非常好。但为什么它不能为大多数患者或癌症类型起作用，却让研究者困惑不已。

几年前，很多病人没有治疗选择，但如今有了新的治疗方法，他们可以获得长期缓解。作为对一种淋巴瘤的第三线治疗，宾夕法尼亚大学的肿瘤学家Jakub Svoboda表示，“我在诊所里看到的是，从这种治疗中受益良多的病人仍然不到50％。” CAR-T治疗目前还没有拓展到治疗实体肿瘤，而大多数癌症为实体肿瘤。这种免疫治疗还不能突破实体肿瘤的物理障碍、特异性肿瘤细胞以及抑制性微环境。但一代新的CAR-T治疗正在出现，它们配备了高效的小分子，科学家们希望它们能够解决血液癌症和实体肿瘤的低成功率问题。被称为“装甲CAR-T”(Armored CAR T)的这类输注已经具备了额外的保护层和抗癌蛋白质。早期研究表明，装甲CAR-T可能具有免疫治疗走得更远所需的全部要素。加利福尼亚大学旧金山分校的细胞和分子药理学研究者Wendell Lim表示：“我们正在制造这些细胞，让它们穿越不同的地形和不同的问题，所以我们需要给它们一套工具。”

简而言之，免疫治疗可以通过降低癌细胞的防御，激活免疫系统的T细胞来摧毁肿瘤，或者是在CAR-T细胞治疗中通过对患者的T细胞进行基因编辑来增强或恢复机体的免疫系统。科学家们通过从血液中分离患者的T细胞，并插入嵌合抗原受体的基因(一种专门用于结合该患者癌细胞表面上存在的另一种蛋白质的合成蛋白)来实现这一目的。然后，在将这些改造过的T细胞注入患者体内后，当患者的正常T细胞无法发挥作用时，这些免疫攻击者将识别并摧毁肿瘤细胞。

至少，这就是想法。但是，当CAR-T不起作用时，可能有几个因素在起作用。Lim说，其中之一是肿瘤微环境，即固态癌症中存在的一组化学物质和结构，自然会抑制机体免疫系统的反击。肿瘤异质性也是一个因素，根据癌症的类型和阶段，肿瘤细胞可能不表达CAR-T细胞受体被设计来识别的蛋白质，阻止CAR-T细胞攻击癌细胞的能力。最后，固体肿瘤的外部也存在物理障碍，甚至可能阻止T细胞进入来摧毁癌症。

装甲CAR-T旨在克服这些困难。通过这种治疗方法，不仅T细胞被设计为表达肿瘤细胞表面蛋白质，而且它们还被赋予了强大的货物，通常以小分子蛋白称为细胞因子的形式。如果单独部署，这种分子可能是有毒的，但将它们与被设计为在肿瘤部位而不是其他地方释放它们的T细胞配对，代表了一种有前途的新策略。

Svodoba正在带头进行一项临床试验，使用装甲CAR-T细胞疗法治疗之前CAR-T治疗失败的非霍奇金淋巴瘤患者。上个月，他报告了第一批接受这种疗法的七名患者均对其做出反应，在接受治疗八个月后仍然健在。 Svoboda说，另一个重要发现是，患者经历的毒性(与细胞因子有关的担忧)与传统的CAR-T治疗相当。

Lim的团队也在研发装甲CAR-T治疗，有望用于治疗实体肿瘤。12月16日，他和他的同事们在《科学》上发表的一篇论文中，设计了T细胞直接释放细胞因子给小鼠患有胰腺癌和黑色素瘤的肿瘤。在该研究中，他们写道，这些癌症几乎完全不敏感于传统CAR-T治疗，但释放细胞因子使工程T细胞能够穿越肿瘤微环境，有效解决了一个限制该治疗后进的问题。

“未来CAR-T细胞治疗的方式是开发可靠的工具来解决某些问题，并将它们结合在一起”，Lim说。研究人员希望在未来两年内开始使用装甲CAR-T治疗的患者试验。

获得这些治疗到诊所并不会是一个迅速的过程——需要更多的试验来确保装甲CAR-T能够有效地降低毒性。个性化免疫疗法也需要一定的时间来生产，而癌症患者可能并不总是有时间，而且通常也很贵。尽管如此，Svodoba表示，正在努力使治疗更加易获取，如果装甲CAR-T能够长期有效，这样的费用也是值得的。

“如果注射一次昂贵的产品就能导致长期缓解或治愈，那么投资这种产品对我来说就很有意义。”

本文译自 thedailybeast，由 BALI 编辑发布。