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新冠病毒可能会引发阿尔茨海默病
阿尔茨海默病的病毒起源仍未被破解。但我们目前看到的情况令人担忧。图：Stable Diffusion 2
HSV-1型疱症病毒和新冠病毒可能会引发阿尔茨海默病。
当我(原作者)还是一名本科三年级学生时，我的神经生物学作业之一是写一篇文献评论。当我在文献中偶然发现了1型单纯疱疹病毒(HSV-1)和阿尔茨海默病(AD)之间不可思议的联系。阿尔茨海默病是涉及记忆丧失的最常见的神经退行性疾病。
2021年，也就是我毕业一年后，我全神贯注于这个话题，最终在一家QI级杂志上发表了一篇关于这个话题的论文。因此，随着我对这个话题的熟悉，让我告诉你关于AD的传染性病因的故事，以及我们大家都关心的新冠病毒是如何参与其中的。
阿尔茨海默病(AD)的感染病因学
1982年，神经病理学家MelvynJ.Ball，MD发表了一篇论文，指出在单纯疱疹病毒性脑炎中受影响的脑区也是AD中受影响的脑区，即边缘系统和颞叶。Ball博士随后假设，HSV-1病毒(一旦感染，该病毒在体内将终生处于潜伏或休眠状态)的重新激活可能会扩散至大脑并引发亚临床神经元损伤，随着时间的积累，这种损伤会导致AD。他的假设非常准确。
快进到2017年，经过数十年的研究，国际老年学和老年医学协会(IAGG)大会在旧金山召开，旨在了解微生物与阿尔茨海默病之间的复杂关系。其中，HSV-I在AD中扮演了重要角色，来自不同实验室的130多份出版物支持这种论点。
研宄发现，HSV-I的遗传物质存在于己故AD患者大脑中的淀粉样聚集体以及参与AD的脑区中，而这些在非AD脑组织中通常是缺失或罕见的。
当实验室培养的神经元和实验室饲养的啮齿动物(小鼠/大鼠)感染HSV-1病时，它们在脑中形成淀粉样蛋白聚集体，以及其他与AD相关的病理状态，如神经炎症和神经元丢失。受HSV-I病毒感染的啮齿动物甚至出现了记忆丧失，显示了原因(HSV-1)和结果(AD)的关系。
虽然HSV-1通常潜伏在世界上60％以上的人口的三叉神经节神经(脑干除外)中，但在免疫抑制或应激时偶尔会重新激活。而重新激活的HSV-I病不仅可扩散至唇部(导致唇疱疹)，还可扩散至脑部(导致临床脑炎或亚临床脑损伤，如神经炎症或淀粉样蛋白聚集)。
有说服力的流行病学证据也支持这一观点。
例如，在2018年一项针对台湾33000多人的研宄中，HSV-I感染(如显示出唇疱疹)的人患痴呆的风险增加了2.5倍。(痴呆有多种形式，最常见的为AD)。更重要的是，与没有药物治疗相比，抗带状疱疹药物治疗将这种风险降低了90％。
最近在2021年对瑞典超过25万人的队列研究中，那些患有HSV-I病或其他疱疹感染但未服用抗疱疹药物的人患痴呆的风险增加了I.5倍。这种风险在服用抗疱疹药物的人中不仅被抵消，而且还下降了10%。
如果HSV-1确实在某些方面促进了AD的进展，那么抗HSV-1的药物就应该阻止AD的进展。
这就是为什么一项正在进行的临床试验正在测试伐昔洛韦(valacyclovir，一种抗疱疹病毒药物)治疗轻度AD患者的疗效。预计2023年将有结果。这项临床试验是第一次测试抗病毒药物是否对治疗AD有效，如果成功，将彻底改变我们治疗几乎无法治疗的AD的方式。
“鉴于2002年至2012年期间进行的413项其他类型AD治疗试验的失败，AD患者的抗病毒/抗菌治疗一一可以纠正无药可治的僵局”，该领域的先驱之一、名誉教授Ruth F. Itzhaki博士说。“我们认为，现在有理由进一步研究感染因子在AD发病原因中的作用，包括抗菌治疗的前瞻性试验。”
耐人寻味的是，在2019年的一项临床试验中，乳铁蛋白(一种能够抑制HSV-I感染的抗菌肽)改善了轻中度AD患者的记忆功能和疾病生物标志物状态。而这就是抗菌肽发挥作用的地方。事实证明，淀粉样蛋白也具有抗菌特性，大脑中淀粉样蛋白的聚集实际上会捕获微生物，从而阻碍大脑感染的传播。
例如，2018年的一项研究表明，用HSV-1病毒感染小鼠会导致大脑中淀粉样蛋白聚集。但这类淀粉样蛋白结合并中和了HSV-1，防止了潜在的致命性脑炎，延长了小鼠的寿命，但代价是大脑淀粉样蛋白增加。
这一发现也引发了我们看待淀粉样蛋白方式的范式转变。我们认为它们在性质上纯粹是险恶的，对神经元有毒，并引起AD。但现在看来淀粉样蛋白似乎可能是大脑感染的一种防御机制。
淀粉样蛋白在大约4亿年前首次在脊椎动物中进化，从那时起，它们大多保持不变，没有剧烈的进化变化。因此，在进化过程中保存下来的淀粉样蛋白可能在漫长的岁月中发挥着至关重要的功能，可能是病原体防御。
然而，故事并没有以HSV-1结束。
另一种常见的疱疹病毒，水痘-带状疱疹病毒(VZV)一一也被称为水痘病毒，一旦被感染就会在体内永久潜伏，并可能重新激活导致带状疱疹一一也在AD中发挥作用。
几个月前发表的一项新研究发现，VZV感染本身不会引发神经元中的任何淀粉样蛋白或tau聚集，但HSV-1感染却会。然而问题在于，在存在HSV-1潜伏期的情况下，VZV感染实际上会导致HSV-1再激活，从而导致比HSV-1感染更严重的淀粉样蛋白聚集和神经炎症。
“这是非常常见且通常无害的两种病毒的一举两得的效果，但实验室研宄表明，如果VZV病毒的新暴露唤醒了潜伏的单纯疱疹病毒，它们可能会引起麻烦”，生物医学工程博士、该研宄的主要作者DanaCairns说。
英国的一项全国性研究发现，接种VZV疫苗可降低28％的痴呆风险。这一发现与一项较小的队列研究相一致，该研究报告称接种VZV疫苗的人的认知能力丧失率低于未接种疫苗的人。(目前还没有针对HSV-1的有效疫苗)。
这个故事也不是以HSV-1和VZV结束的。
其他病毒、细菌和真菌也被发现有助于AD，尽管没有像HSV-1那样被广泛研究。例如，爱泼斯坦-巴尔病毒、丙型肝炎病毒、衣原体肺炎、螺旋体细菌和白色念珠菌，它们可以通过淀粉样物质聚集、血脑屏障破坏、神经炎症和氧化应激等机制诱发大脑异常，让人联想到AD。
不可否认，越来越多的证据表明AD具有传染性，因此美国国立卫生研宄院将“阿尔茨海默病的传染性病因”视为高度优先课题，并于2019年增加资金投入。在此之前，科学家们很难为这样一个课题获得资金，事实上，这个课题曾经被认为是有争议和不可信的。
尽管如此，因果关系的方向仍然难以捉摸。
科学家认为，因为阿尔茨海默病主要是一种老年疾病，因此仅仅是老年就可能使人容易受到HSV-1和其他微生物的入侵。毕竟，老龄化伴随着免疫力下降和血脑屏障更易渗透，这两种情况都会鼓励大脑感染。
然后，很难否认实验室的证据，即故意的微生物感染，最明显的是HSV-1，导致AD。因此，最合理的情况是，老年和微生物，以及其他因素，如遗传学、生活方式和环境，都在煽动AD方面起着复杂的作用。
这种情况下，可能没有单一的原因导致AD，使其成为一种无法解决的疾病。但迄今为止，我们所看到的关于病毒在推进AD方面的作用是非常令人担忧的。
新冠肺炎(Covid-19)会如何让事情变得更糟
随着新冠病毒(SARS-CoV-2)的出现，除了其他许多病毒之外，我们现在又多了一个需要注意的微生物威胁。
最初新冠病毒只被认为是一种单纯的呼吸道病毒，现在己知新冠病毒病毒也会感染血管和神经元。因此，新冠病毒可在临床新冠肺炎综合征和业临床长新冠(long-Covid)综合征中引起各种心血管和神经症状。
像HSV-1一样，新冠病毒能够入侵大脑。但新冠病毒不是通过附近三叉神经的再激活，而是通过穿越血脑屏障或嗅觉途径感染大脑。
尽管新冠病毒不能像HSV-1那样在潜伏期和再激活期之间切换，但新冠病毒能够通过关闭免疫监视来继续复制，从而保持病毒的持久性。事实上，在新冠肺炎患者的脑组织中检测到新冠病毒遗传物质的时间长达症状出现后的230天，即病毒持续存在超过7个月。
新冠病毒的持续存在是长新冠的关键基础理论之一，长新冠是一种具有多方面症状的使人虚弱的病毒后综合征，其中一种症状涉及记忆丧失等认知障碍。
因此，像HSV-1一样，新冠病毒也可能构成慢性威胁，随着时间的推移增加大脑淀粉样蛋白的负担，最终导致AD。
流行病学证据支持这一推测。
在一项针对美国600多万老年人的2022年大型队列研宄中，与未患新冠肺炎病的患者相比，确诊后一年内患新冠肺炎病的患者患AD的风险增加了69％。
同样，在另一项针对丹麦近300万人的2022年队列研究中，在12个月的随访中，新冠肺炎患者的AD风险是非新冠患者的3.5倍。然而，患有新冠肺炎、流感或细菌性肺炎的患者都面临相似的AD风险，这表明AD的感染性病因并不局限于单一病因。但这不是一件好事，因为这也意味着高传染性的新冠肺炎现在是我们必须注意的另一个罪魁祸首。
2022年的另一项有影响的纵向研究调查了英国785名老年人的大脑变化，其中401人患有新冠肺炎。他们发现，与基线脑扫描和非新冠对照相比，新冠肺炎患者的皮质和海马脑区灰质厚度减少一一与嗅觉皮层功能相关的脑区组织损伤增加。与基线评分(新冠大流行前38个月拍摄)相比，新冠肺炎幸存者的认知能力下降幅度也更大。
尽管排除了住院的新冠肺炎患者，但这些脑成像和认知功能影响仍持续存在，表明即使是轻度新冠肺炎也可能对脑产生不利影响，尤其是海马和皮质区域，这些区域也是AD中受损的主要区域。
“这些主要是边缘脑成像的结果可能是疾病通过嗅觉途径退行性传播的体内标志”，研宄作者写道。“随着时间的推移，新冠病毒大脑中嗅觉和记忆相关功能重叠的区域一一尤其包括海马旁回/嗅周皮层、内嗅皮层和海马一一会发生显著变化，这增加了新冠病毒感染的长期后果可能最终导致阿尔茨海默病或其他形式的痴呆的可能性。”
你可能想知道嗅觉和阿尔茨海默病(记忆丧失疾病)是如何相关的。其实，嗅觉皮层是AD前期最早受到影响的脑区之一。这就是为什么AD患者甚至在AD成熟之前就经常出现嗅觉障碍的原因。
最终，我们是否可能看到一波AD的流行的关键问题。但是到目前为止，还没有研究调查这个问题。虽然由于人口老龄化加剧，预计AD的患病率将上升，但新冠肺炎疫情在许多国家的预期寿命有所下降。因此，这两种效应可能会相互抵消。
至少在2022年，与前几年相比，阿尔茨海默病的发病率似乎没有增加，这可能是由于更好的医疗保健和社会文化状况。但目前的新冠肺炎疫情是否会在未来引发一波AD浪潮仍是未知之数。
总之，我们还没有破译AD的传染性病因。但是我们到目前为止所看到的一一尤其是HSV-1和新冠肺炎一一令人担忧。如果我们以某种方式解码它，我们可能解决曾经被认为无法解决的AD。
