确凿无疑 吸烟是肺癌的主要风险；但为何绝大多数终身吸烟者没有得肺癌？

吸烟是绝大多数肺癌的主要原因，但绝大多数吸烟者并不会罹患肺癌。由阿尔伯特爱因斯坦医学院的科学家领导并于今天在线发表在《自然·遗传学》上的一项研究表明，一些吸烟者可能具有强大的机制，通过限制突变来保护他们免受肺癌的侵害。这些发现可以帮助识别那些面临更高患病风险的吸烟者，给予特别的密切监测。

“这可能被证明是朝着预防和早期发现肺癌风险的目标迈出的重要一步。可以避免当前的与不得不在癌症晚期所需的艰巨努力，大部分健康支出和痛苦都发生在这里。”医学博士 Simon Spivack 说。他是该研究的共同资深作者，爱因斯坦医学院的医学、流行病学和人口健康以及遗传学教授，以及 Montefiore 卫生系统的肺病学家。

长期以来，人们一直认为吸烟通过触发正常肺细胞中的 DNA 突变而导致肺癌。 “但这在我们的研究之前，那无法得到证实，因为没有办法准确量化正常细胞中的突变。”该研究的共同资深作者、遗传学教授、眼科教授 Jan Vijg 博士说和视觉科学；他也是爱因斯坦的 Lola 和 Saul Kramer 分子遗传学主席(在上海交通大学医学院单细胞组学中心)。几年前，Vijg 博士克服了这一障碍，开发了一种改进的方法来对单个细胞的整个基因组进行测序。

单细胞全基因组测序方法可能会引入难以与真正突变区分开来的测序错误——在分析含有罕见和随机突变的细胞时，这是一个严重的缺陷。 Vijg 博士通过开发一种称为单细胞多重置换扩增 (SCMDA) 的新测序技术解决了这个问题。正如 2017 年 Nature Methods 中报道的那样，这种方法可以减少测序错误。

爱因斯坦医学院的研究人员使用 SCMDA 比较了两种人群的正常肺上皮细胞(即肺内衬细胞)的突变情况：14 名从不吸烟者，年龄在 11 至 86 岁；和 19 名吸烟者，年龄在 44 至 81 岁之间，最多 116 包*年。 (单位 包*年 是每天吸一包烟，持续一年。)这些细胞是从接受支气管镜检查以进行与癌症无关的诊断测试的患者身上收集的。 “这些肺细胞可以存活数年甚至数十年，因此会随着年龄和吸烟而积累突变，” Spivack 博士说。 “在所有肺细胞类型中，这些是最有可能发生癌变的。”

吸烟引起的突变

研究人员发现，随着年龄的增长，突变(单核苷酸变异和小的插入和缺失)会在非吸烟者的肺细胞中积累，并且在吸烟者的肺细胞中发现了更多的突变。 “这在实验上证实了吸烟通过增加突变频率来增加肺癌风险，正如之前假设的那样，这可能是为什么很少有非吸烟者患肺癌，而 10% 到 20% 的终生吸烟者患肺癌的原因之一。”

该研究的另一个发现：在肺细胞中检测到的细胞突变数量随着吸烟包年数的增加呈直线增加——据推测，患肺癌的风险也会增加。但有趣的是，在暴露 23 包年后，细胞突变的上升趋势停止了。

“最重的吸烟者没有最高的突变负担，”Spivack 博士说。“我们的数据表明，尽管他们大量吸烟，但这些人可能存活了这么长时间，因为他们设法抑制了进一步的突变积累。这种突变的平稳可能源于这些人拥有非常熟练的系统来修复 DNA 损伤。”

这一发现导致了一个新的研究方向。 Vijg 博士说：“我们现在希望开发新的检测方法，可以测量某人的 DNA 修复或解毒能力，这可以提供一种评估肺癌风险的新方法。”

论文的标题为《单细胞分析人类支气管上皮细胞与衰老和吸烟相关的体细胞突变》。

https://medicalxpress.com/news/2022-04-smokers-dont-lung-cancer.html