医学
人工智能发现新的抗生素
投稿：LnMika
原文：https://news.mit.edu/2020/artificial-intelligence-identifies-new-antibiotic-0220
深度学习模型确定了一种强效新药，可以杀死多种抗生素耐药细菌。
麻省理工学院的研究人员通过一种机器学习算法，发现了一种强大的新型抗生素化合物。在实验室测试中，这种药物杀死了许多世界上最棘手的致病细菌，包括一些对所有已知抗生素都存在抗药性的菌株。该药物还清除了两种不同小鼠模型中的感染。
该模型可以在几天内筛选出超过一亿种化合物，旨在挑选出能杀死细菌、具有与现有药物不同的机制的潜在抗生素。
麻省理工学院医学工程与科学研究所的 Termeer 医学工程与科学教授James Collins说：“我们希望开发一个平台，让我们能够利用人工智能的力量，开创出发现抗生素药物的新时代。我们的方法发现了这种神奇的分子，它可以说是已发现的更强效的抗生素之一。”
在他们的新研究中，研究人员还确定了其他几种有潜力的候选抗生素，他们计划未来将开展进一步的测试。研究人员相信该模型学习到了具备杀菌效果的药物结构化学结构知识，基于这类知识，该模型还可以用于设计新药，。
麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室 (CSAIL) 电气工程与计算机科学 Delta Electronics 教授 Regina Barzilay 表示：“在计算机上，机器学习模型能够在广阔的化学空间搜索，而对于传统实验方法来说，探索化学空间可能过于昂贵。” .
Barzilay 和 Collins 是麻省理工学院 Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health (J-Clinic) 的共同负责人，他们是该研究的项目负责人，该研究今天发表在 Cell 杂志上。 该论文的第一作者是麻省理工学院和the Broad Institute的博士后Jonathan Stokes。
一种新的流程
过去的几十年里，人们很少开发出新的抗生素，而且大多数新批准的抗生素都是现有药物的略有不同的变体。当前筛选新抗生素的方法成本高得令人望而却步，同时需要大量时间投入，并且通常在化学结构上不具有多样性。
Collins 说：“在耐药菌株问题上我们面临着日益严重的危机，越来越多的病原体对现有抗生素产生了耐药性，以及生物技术和制药行业对新抗生素的供应不足。”
为了尝试找到全新的化合物，他与 Barzilay、Tommi Jaakkola 教授以及他们的学生 Kevin Yang、Kyle Swanson 和 Wengon Jin 合作，后者之前开发的机器学习计算机模型，可以通过训练来分析分子结构化合物，并将它们与特定能力相关联，比如杀死细菌的能力。
使用计算机模型进行“计算机”预测和筛选的想法并不新鲜，但直到现在，这些模型还不够准确，无法改变药物发现。以前，分子被表示为向量，用于反映某些化学基团存在或缺失的情况。现在神经网络可以自动学习这些表征，将分子映射成连续型的向量，随后用于属性的预测。
现在，研究人员设计了他们的模型来寻找能有效杀死大肠杆菌的分子化学特征。为此，他们用大约 2,500 个分子对模型进行了训练，其中包括大约 1,700 种 FDA 批准的药物和一组 800 种具有不同结构和广泛生物活性的天然产物。
模型训练完成后，研究人员在 Broad Institute 的药物再利用中心(包含约 6,000 种化合物的库)上对其进行了测试。该模型挑选出一种分子，该分子预计具有很强的抗菌活性，并且其化学结构不同于任何现有的抗生素。其他不同的机器学习模型还表明，这种分子可能对人体细胞具有低毒性。
研究人员决定将这种分子称为 halicin，参考了电影《2001：太空漫游》中虚拟人工智能系统HAL的名字。研究人员利用实验室培养皿中培养的数十种细菌菌株对该分子进行了测试，发现它能够杀死许多具有抗药性的细菌，包括艰难梭菌、鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌。(Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii, and Mycobacterium tuberculosis)该药物在他们测试的所有菌株都起效，除了铜绿假单胞菌，后者是一种难以治疗的肺部病原体。
为了测试 halicin 在活体动物身上的有效性，研究人员用它来治疗感染鲍曼不动杆菌的小鼠，这种细菌已经感染了许多驻扎在伊拉克和阿富汗的美国士兵。测试使用的鲍曼不动杆菌菌株对所有已知的抗生素都有抗药性，但使用含有halicin的软膏后在 24 小时内感染完全去除了。
初步研究表明，halicin 通过干扰细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。电化学梯度的维持对于产生 ATP(细胞用来储存能量的分子)是必要的，所以如果梯度被破坏，细胞就会死亡。研究人员说，这种类型的杀灭机制可能很难让细菌产生抗药性。
Stokes 说：“当您处理可能与膜成分相关的分子时，细胞不一定会获得单个突变或几个突变来改变膜的化学性质。因为像这样的突变在进化上往往要复杂得多。”
在这项研究中，研究人员发现大肠杆菌在 30 天的治疗期内没有对 halicin 产生任何抗药性。相比之下，细菌在一到三天内就开始对抗生素环丙沙星产生耐药性，30天后，细菌对环丙沙星的耐药性比实验开始时高约200倍。
研究人员计划与制药公司或非营利组织合作，对 halicin 进行进一步的研究，以期将其开发用于人类。
优化分子
在识别出halicin后，研究人员还使用他们的模型，对ZINC15数据库中超过1亿个分子进行了筛选，该数据库在线收集了大约15亿种化合物。这个筛选只用了三天，确定了 23 种在结构上与现有抗生素不同且预计对人体细胞无毒的候选药物。
在针对五种细菌的实验室测试中，研究人员发现其中八种分子显示出抗菌活性，其中两种效果特别强大。研究人员现在计划进一步测试这些分子，并在更多的数据库中筛选。
研究人员还计划使用他们的模型来设计新的抗生素并优化现有的分子。例如，他们可以训练模型，添加特征，使特定抗生素仅针对某些细菌，防止其杀死患者消化道中的有益细菌。
“这项开创性的工作标志着抗生素发现乃至药物发现的范式转变，”以色列理工学院生物学和计算机科学教授 Roy Kishony 说，他没有参与这项研究。 “这种方法将允许在抗生素开发的所有阶段使用深度学习技术，从优化药效与毒理的药物发现阶段到通过药物修饰和药化阶段。”