FDA批准首个针对具有特定基因突变或融合的肺癌和甲状腺癌患者疗法

译者：猫与牛仔裤

今天(美国时间5月8日)，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Retevmo (selpercatinib)胶囊治疗三种类型的肿瘤：非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer，MTC)和其他类型的甲状腺癌患者。该患者在一特定基因(转染重排基因，rearranged during transfection gene，RET)有改变(突变或融合)。Retevmo是首个获准的针对RET基因改变的癌症患者的疗法。

“基因特异性疗法上的创新持续快速推进医学实践并向先前几乎没有无药可用的患者提供选项。”FDA肿瘤学英才中心主任、FDA药物评价和研究中心肿瘤疾病办公室代理主任，Richard Pazdur博士说。“FDA致力于审查诸如Retevmo等针对癌症特定亚群患者的治疗方法。”

具体来说，Retevmo获准用于治疗的癌症包括:

· 成年患者体内扩散的非小细胞肺癌(NSCLC)，
· 晚期甲状腺髓样癌(MTC)或在12岁以上、同时需要全身性治疗的患者体内已扩散的MTC(全身性治疗，一种遍及全身而非靶向的治疗方案)，以及
· 12岁以上、需要全身性治疗，对放射性碘治疗(Radioactive iodine，RAI)停止响应或不适合放射性碘治疗的患者所患的晚期RET融合阳性甲状腺癌(RET fusion-positive thyroid cancer，RET-f+ TC)。

Retevmo是一种激酶抑制剂，通过阻止一类激酶以助于防止癌细胞生长。实施治疗前需要检测鉴定RET基因的变化状态。

FDA批准了Retevmo基于涉及三种类型肿瘤患者的临床试验结果。在临床试验期间，患者每天两次口服160 mg Retevmo，直至出现疾病进展或不可接受的毒性反应。主要疗效的预后评价指标为总体响应率(ORR)， ORR反映达到某一标准的肿瘤扩散衰退的患者所占百分比，另一个指标是响应持续时间(DOR)。

对NSCLC的疗效，通过对105例前期接受铂类药物化疗的，RET融合阳性的，成人NSCLC患者评估得到。105例患者的ORR为64%。81%对治疗有响应的患者，DOR超过6个月。同时评价了39例从未接受过治疗的RET融合阳性NSCLC患者的疗效。这些患者的ORR为84%。58%对治疗有响应的患者，其DOR超过6个月。

对对于成年及儿科MTC的疗效，通过对12岁及以上的RET突变MTC患者评估得到。本研究纳入143例晚期或转移性RET突变型MTC患者，以前期是否接受过cabozantinib、vandetanib或同时两者治疗(同为化疗)分为两组。之前接受治疗的55名患者的ORR为69%。76%对治疗有响应的患者，DOR超过6个月。对88名从未接受过获批MTC治疗的患者的疗效也进行了评估。这些患者的ORR为73%。61%对治疗有响应的患者，DOR超过6个月。

(译注：可能有的人会感到奇怪，cabozantinib、vandetanib和selpercatinib不都是酪氨酸激酶抑制剂，或者说不都是设计它们去抑制酪氨酸激酶、至少是RET的吗？是的，当癌细胞RET基因开始改变使其脱离调控时，一些药失去响应了而相似的另一些仍起作用，多靶点脱靶和RET突变后仍表现特异性是受关注的重点，但临床2-3期只管疗效不管机制：它包含正负两面的意义，正面疗效必须显著、负面毒性必须可承受。)

对RET融合阳性甲状腺癌(RET-f+ TC)的疗效，通过成人和12岁及以上儿童患者进行评估。研究了19例，放射性碘治疗(RAI，注：必须是作为适当疗法实施过)停止响应，并前期接受过另一种全身性治疗的RET-f+ TC患者，和8例放射性碘治疗停止响应，但未接受其他疗法的RET-f+ TC患者。之前接受治疗的19名患者的ORR为79%。87%对治疗有响应的患者，DOR超过6个月。8例除RAI外未接受其他治疗的患者的ORR是100%。75%对治疗有响应的患者，DOR超过6个月。

Retevmo最常见的副作用是天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)在肝脏的增加、血糖增加、白细胞减少，血液中白蛋白减少，血液中钙减少，口干，腹泻，肌酸酐(肾功能指标)增加，碱性磷酸酶(肝脏和骨骼中的一种酶)增加，高血压、疲劳、身体或四肢肿胀，血小板减少，胆固醇增加，皮疹，便秘和血液中钠减少。

Retevmo会引起严重的副作用，包括肝毒性(肝损伤或损伤)、血压升高、QT延长(心脏肌肉在两次搏动间需要比正常情况下更长的时间充盈)、出血和过敏反应。如果患者出现肝毒性，应暂停、减量或永久停用Retevmo。接受手术的患者应该告知他们的医生，因为类似于Retevmo的药物曾导致伤口愈合出现问题。

Retevmo可能对胎儿或新生儿产生伤害。保健专业人士应建议孕妇注意这一风险，并应建议有生殖潜能的女性患者和与有生殖潜能的女性伴侣生活的男性患者在使用Retevmo治疗期间以及疗程后一周内使用有效的避孕措施。此外，妇女不应在Retevmo治疗期间母乳喂养。

Retevmo在加速审批通道下获得批准，该途径为用于治疗严重或危及生命的疾病的药物和展现比现有疗法显著优势的药物提供批准。FDA还授予了该项目优先审批权和突破性疗法认证，旨在对治疗严重疾病的药物，在初步临床证据表明该药物可能比现有疗法有显著改善时，加快其研发和审查。此外，Retevmo获得孤儿药认定，其提供激励政策并鼓励罕见病药物的研发。

FDA将Retevmo的批准授予礼来公司子公司Loxo Oncology。