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新发现：酮体帮助清除错误折叠蛋白
生酮研究揭示新机制，酮体能直接作用于错误折叠蛋白，清除病理性聚集，改善脑功能，助力神经退行性疾病治疗。
酮体是人体在禁食时产生的燃料，不仅用于提供能量，还被认为在调节细胞过程和衰老机制中发挥重要作用。Buck研究所的科学家们通过线虫秀丽隐杆线虫和小鼠模型的实验，发现了酮体及相关代谢物调控错误折叠蛋白的分子机制。他们的研究表明，酮体(包括β-羟基丁酸，βHB)是一种强效信号代谢物，可影响衰老及阿尔茨海默病(AD)中的大脑功能。这一发现还为开发基于代谢机制的治疗方法提供了潜在方向。
研究发表于《细胞化学生物学》，由Buck研究所助理教授John Newman博士领衔。他们指出，βHB能直接调控错误折叠蛋白，形成酮体生物学的新机制证据。酮体包括丙酮、乙酰乙酸和(R)-β-羟基丁酸等脂质衍生小分子，其主要功能是在禁食、饥饿、高强度运动和生酮饮食期间为细胞提供能量。
此前研究显示，通过饮食、运动或补充酮体可改善大脑健康和认知功能，无论是在人类还是动物中。生酮疗法对衰老和阿尔茨海默病有明确的临床前支持，也有初步的临床数据表明其可改善轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知表现。
新研究进一步表明，酮体对大脑蛋白质组及蛋白质质量控制有显著影响。在细胞、小鼠模型和线虫实验中，酮体βHB与错误折叠蛋白直接相互作用，改变其溶解性和结构，使其通过自噬过程被清除。研究人员还发现，在测试管和小鼠实验中，酮体显著提高了蛋白质溶解性，帮助清除有害聚集物。
为了验证这一机制，他们向表达人类淀粉样β蛋白的转基因线虫喂食酮体，这些蛋白会导致肌肉麻痹。结果显示，线虫恢复了游动能力，效果显著。小鼠实验中，酮体酯的处理也促进了不溶性蛋白的清除，而非病理性聚集。
Newman指出，酮体改善的机制不仅是提供能量或减少炎症。酮体能直接与损伤蛋白相互作用，使其变得不溶，从而被细胞清除并回收。这一发现揭示了蛋白质质量控制的新型代谢调节机制，甚至比βHB更强效的相关代谢物也被发现具有类似效果。
研究还表明，进化压力促使生物在酮症状态下通过清除有害蛋白来维持细胞健康。酮体就像清洁工，帮助清理分子废物，使生物体保持高效状态。Newman表示，这一机制可能为治疗脑部衰老和神经退行性疾病提供强有力的途径。
作者总结道，βHB通过调节蛋白质溶解性，促进错误折叠蛋白的清除，为衰老和阿尔茨海默病治疗提供了全新方向。目前，研究团队正探索酮体是否在其他部位(如肠道)也具有类似作用，并计划在人类中测试这种机制，以便更好地指导治疗应用。
本文译自 Misfolded Proteins，由 BALI 编辑发布。