@ 2018.12.18 , 12:00

肠道细菌:自闭症治疗新希望

肠道细菌:自闭症治疗新希望

孤独症不仅会影响人们的社交和沟通,还会削弱患者的学习能力。这些已经众所周知。但大众有所不知的是,肠胃问题也会与此相关。孤独症患儿的肠道菌群与普通人肠道菌群存在差异。因此,这类人群在今后的人生当中,罹患严重消化问题的概率是平常人群的三倍之多。

这的确颇为不幸,但一些研究人员在孤独症患者紊乱的肠道生态上发现了问题的关键,以及治愈孤独症的曙光。最近的研究表明,替换动物的肠道菌群可能对个体神经系统产生显著影响。修复肠道生态以改善孤独症可能是颇有潜力的研究方向。

最近发表在《神经元》上的一项研究证实了此言不虚。实验中,德州贝勒医学院的Mauro Costa-Mattioli与同事证明,给小鼠肠道中引入特定菌群,可以消除部分孤独症症状。实验中采用的是罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri),常见于健康的消化系统中,有助于调节酸碱度。作为益生菌,它也很容易在养生食品店买到。

健康的身体方能孕育健全的人格

2016年,Costa-Mattiolo博士与他的团队在采用肥胖母鼠进行试验后,首次提出罗伊氏乳酸菌(以下统一简称为“乳酸菌”或“乳酸杆菌”)对孤独症的效用。这些肥胖母鼠更容易养育出回避社交、重复行为以及逃避交流的患有孤独症的后代。研究人员观察到,无论是母鼠还是她的子嗣,肠道中都缺乏乳酸菌。研究人员于是想搞清楚,给它们体内移植乳酸菌会有什么影响。他们观察到,接受了乳酸菌移植的子代小鼠,其类似孤独症的症状消失了。

于是他们设计了最近的实验,通过四类手段诱发小鼠的孤独症症状。有些实验小鼠经过基因编辑形成了此类症状。一些小鼠被暴露在用于治疗躁郁症和偏头痛的丙戊酸中,该药物已确认会诱发胎儿的孤独症。另一些小鼠则被清理掉全部肠道细菌。还有些小鼠属于brbt品种,该品种的小鼠本身具有孤独症特质,但起因不明。

Costa-Mattioli的同事Martina Sgritta分析了所有这些小鼠的肠道菌群状态。她发现,基因改造过的小鼠和btbr小鼠的肠道乳酸杆菌含量偏低,而被清理了肠道菌群的小鼠肠道中自然也不会有乳酸菌,暴露在丙戊酸中的小鼠的肠道中的乳酸菌数量则在正常水平。

这一结果虽然意外,但研究团队没有放弃。他们采用了三周大的这四类小鼠,给每一类小鼠中的7到15只饮用混合了乳酸菌的水。每组还有同样数量的小鼠给喂普通饮用水,作为对照组。实验过程中,他们定期收集小鼠的粪便以追踪体内菌群。在七周大的时候,这些小鼠接受了两类社交测试。

第一项测试是将小鼠放置在通向两个小房间的玻璃容器中。一个房间里是空杯子,另个房间的杯子里则有只它没见过的小鼠。研究人员通过观察实验小鼠在容器内十分钟的表现,统计出它在每个房间内的活动时长。

第二项测试是将实验小鼠和陌生小鼠一起放置在观察台上。进行观察的研究员在不知道谁是参照组谁是乳酸菌投喂对象的情况下,记录两只小鼠在十分钟内互相抚摸、嗅闻、顺毛和抓挠的频率。

在两类测试中,只要是被投喂了含有乳酸菌饮用水,不管哪种小鼠,都会比饮用普通水的小鼠表现出更强的交际性。在第一项测试中,它们处在有陌生小鼠的房间的时间是处在另一个房间的两倍。第二项测试中,它们比陌生小鼠展示出了多得多的交际互动。

肠道细菌:自闭症治疗新希望

研究团队最初假设,补充乳酸菌可以改善小鼠的肠道菌群,使之变得正常。可实际情况并非如此。事实上,那些被去除了全部肠道菌群的小鼠,以及拥有正常肠道菌群的丙戊酸诱变的小鼠,也都在补充乳酸菌后矫正了孤独症行为。这表明,提高乳酸菌的数量本身就在塑造小鼠的行为。

他们的第二个假设是,乳酸杆菌与小鼠体内的后叶催产素产生了微妙的相互作用,从而消除了小鼠的孤独症症状。后叶催产素是一类能够塑造行为的激素,在人类及其他哺乳动物形成社会关系纽带的过程中起到了重要的作用。Costa-Mattioli从2013年发表的研究中得知,对具有孤独症的小鼠进行鼻部喷灌后叶催产素可以消除部分相关症状。Sgritta于是进行了重复实验,不过这次他们通过基因改造,废除了孤独症小鼠的后叶催产素神经受体。在新的实验中,即使对小鼠提供含有乳酸菌的饮用水,也对孤独症毫无作用。

研究团队对以上全部的实验小鼠进行了后续检查,着重研究了大脑中的腹侧被盖区(ventral tegmental region),查看神经细胞间的连接强度。这一区域控制着动机与奖励相关的社交行为。神经信号依赖离子(带电原子)进行传导,研究团队于是得以通过监测该区域神经节点的离子流来测量细胞连接强度。伴有强离子流的稳固神经连接标志着社交行为得到奖励。接触了乳酸杆菌的小鼠的相关神经连接正常,印证了这类小鼠寻求更多交际机会的现象。与之相反,伴有弱离子流的脆弱神经连接标志着社交行为得不到大脑奖励。没有接触乳酸菌的小鼠的相关神经连接也正是如此。

研究人员推测,这一效应是由肠道发出神经信号,经由迷走神经传递到大脑,从而进行控制的。为验证这一猜想,他们切除了实验动物的迷走神经。后续对这些实验对象投喂乳酸菌,就没有矫正孤独症的效果了。

这项工作的关键层面在于罗伊氏乳杆菌广泛可用,早就得到了美国食品和药物管理局等监管机构的批准。这项现有的批准,意味着罗伊氏乳杆菌不会造成已知的健康危害,简化了组织临床试验的过程。

毫无疑问,人类孤独症的成因远远不是互动意愿那么简单。为小鼠实验盲目乐观往往为时尚早。Costa-Mattioli的实验结果已经被以色列巴伊兰大学的埃文·艾略特实验室部分成功复现。在他看来,这一实验结果至少初步证实了罗伊氏乳杆菌对孤独症患者存在正面效果与否,以及该研究方向是否值得继续深入。

其他科研人员也表示赞同。加州理工学院的Sarkis Mazmanian研究的正是同一领域。他评价这一实验说:“我认为现在将这一研究对象转移到人类身上的限制已经很低了,毕竟大多数人体内都有乳酸菌,而且它几乎没有安全或毒性问题。”

罗伊氏乳杆菌的普适性让人们可能拿自己或子女进行“非正规”试验。Mazmanian博士对这一想法持谨慎态度。“我不确定现在乳酸杆菌有没有购买限制。这样的疗效可能是菌株特异性的,但论文上没有具体说明使用了哪种菌株,”他说。、

而现在,Costa-Mattioli并不愿意透露菌株的信息。他打算不久后再发一篇更为翔实的论文。不过要想阻止其他人自行验证乳酸菌的孤独症疗效是不可能的。因此,更要迅速开展充分的实验。

本文译自 The Economist,由译者 Longinus 基于创作共用协议(BY-NC)发布。


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