@ 2018.06.06 , 10:40

CLL患者的病情仅靠一个CAR-T细胞得到缓解

CLL患者的病情仅靠一个CAR-T细胞得到缓解

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通过基因编辑的患者T细胞可以特异性的识别并杀伤肿瘤细胞,且由于是自体细胞而不会产生排异现象。本研究作者恰巧将目的基因插入到了控制T细胞生长的基因当中,使得能够杀伤肿瘤的T细胞大量繁殖一举清除掉了患者体内的肿瘤细胞。

正文:
宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症研究中心的研究者一位在2013年接受治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的患者仅仅通过一个CAR-T细胞以及其产生的细胞而使病情得到缓解,并且在长达五年的时间内处于无癌症的状态,并且这些CAR-T细胞至今依然存在于他的免疫系统内。这一发现显示CAR-T的治疗响应与CAR基因插入于患者T细胞DNA的位置有重要关系,是提高CAR-T疗法响应率的重要因素。本发现2018年5月30日发表于nature上。

在人体内的骨髓中的一部分细胞会分化成为特定的白血球细胞,随后进入血液及淋巴结,成为人类免疫系统的重要组成部分。而慢性淋巴细胞白血病就是这一类的细胞发生了癌变。这些癌变了的细胞增值速度非常快,会迅速挤占骨髓中其他细胞的位置,而其本身又因为没有成熟而不能发挥淋巴细胞所应该有的抗感染等免疫功能。美国癌症学会估计在2018年有近21000例新发CLL案例出现,而又大约4500人死于这种疾病。多数患者会进行骨髓移植的治疗,而随着免疫治疗的兴起,CAR-T疗法也成为一种潜在的额外疗法。CAR-T疗法是通过收集患者自身的T细胞,通过将其重新编辑使得这些细胞能够识别杀伤肿瘤细胞,然后将其回输到患者体内。

这种疗法已经被美国FDA批准用于治疗一些急性淋巴细胞白血病病人和非霍奇金淋巴瘤病人,但是目前尚未被批准用于慢性淋巴细胞白血病。为了防止细胞因子释放综合征的产生,患者一般会连续注射三次,剂量逐次递增:10%,30%到60%。细胞因子释放综合征是一种CAR-T疗法的常见毒性,主要表现为不同程度的流感样症状,伴有发热、恶心和肌肉酸痛,严重者可能会危及生命。

报道中的这名患者接受了第一次和第二次的回输,即10%和30%的剂量,但最初并没有响应。直到第50天,患者才出现细胞因子释放综合征,这说明这些CAR-T细胞被激活了并且可能有抗肿瘤活性。

而通过影像学诊断发现肿瘤已经开始变小,所以医生决定回输最后的60%的剂量。患者的病情便出现了好转并且一直持续到了现在。本文作者Carl June(译者注:此君为CAR-T领域的大牛,被称为细胞疗法的教父)说:“这是我们一直所期望的结果,但我们知道无论发生了什么,我们都可以从每个患者那里学到很多东西。因此我们将这个案例从临床带回到实验室来尽可能地了解这其中发生了什么以及它的原因。” “而我们发现的第一件事就是我们可以追溯患者的CAR-T细胞到最初的单个细胞。”

而研究人员惊讶的发现仅仅一个CAR-T细胞就可以完成抗肿瘤的任务。这个患者的CAR-T细胞被设计为可以识别白血病细胞表面的一个被称为CD19的蛋白质。在这一治疗策略下,识别CD19的遗传密码会通过专门的工程病毒随机插入到患者T细胞的DNA中。在这种特殊情况下,研究者发现CAR序列插入到了一个成为TET2的基因当中,这个基因是用来检查并调节血细胞的形成和生长。一旦TET2基因被破坏,单个的CAR-T细胞会大量繁殖并消灭患者体内的白血病细胞。在自然环境下自身的杀伤T细胞通常是用来抵抗感染的,但由于它们过于衰老,并且数量不足因此无法击败肿瘤。然而,年轻的细胞则不然,因为它们有大量繁殖的能力。在这个案例中由于TET2基因被抑制,从而导致表观遗传发生变化从而能够让细胞们完成抗击肿瘤的工作。

该研究通过免疫学家、细胞生物学家、T细胞专家、肿瘤生物学家以及临床专家的通力合作完成。在这项研究的团队中包含了大学、研究机构以及制药公司的众多专家。

本文译自 ScienceDaily,由译者 弗拉基米尔兔 基于创作共用协议(BY-NC)发布。


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